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la cryptorchidie

Comprendre les bases moléculaires de la cryptorchidie pour la prévenir.

I- Définition :

La cryptorchidie ou ectopie testiculaire est une anomalie du développement de l'appareil génital mâle qui se caractérise par l'absence de descente ou la migration incomplète d'un ou des deux testicules chez des espèces pour lesquelles les gonades mâles sont normalement externes, dans le scrotum. L'ectopie peut être unilatérale (monorchidie) ou bilatérale. Elle est surtout fréquente chez les espèces dont la descente testiculaire est tardive, spécialement chez les Equidés, les Porcins, les Carnivores (l'espèce canine principalement) et l'espèce humaine.

II- Symptômes et fréquence :

Selon que le testicule est resté dans l'abdomen ou qu'il est engagé dans l'espace inguinal, on distingue des cryptorchidies abdominales et des cryptorchidies inguinales. Dans les premières, le testicule n'a pas franchi l'anneau inguinal profond. Il peut être resté au voisinage du rein, à sa place originelle ou se trouver plus ou moins rapproché de l'anneau inguinal profond. La queue de l'épididyme en est toujours détachée, comme déroulée, plus ou moins flottante vers l'arrière, parfois même engagée dans l'anneau inguinal profond, on parle alors de cryptorchidie abdominale partielle ou inguino-abdominale. Lors de cryptorchidie inguinale le testicule est situé entre l'anneau inguinal superficiel et le scrotum, en position sous-cutanée.

A- Pour le Cheval, il n'existe pas d'estimation globale concernant la prévalence de cette anomalie. Quoiqu'il en soit, elle est un motif fréquent de consultation et d'intervention chirurgicale : castration des chevaux "pifs". Certaines races et même certaines lignées étant plus touchées que d'autres.

Les informations concernant la prévalence d'une ectopie unilatérale, droite ou gauche ou d'une cryptorchidie bilatérale, varient selon les auteurs. Pour certains il y a autant de monorchide droit que gauche, pour d'autres il existe une plus grande fréquence d'un côté par rapport à l'autre. Cependant, pour tous il semble que l'ectopie gauche soit plus souvent abdominale qu'inguinale alors que l'ectopie droite est plus fréquemment inguinale. Dans seulement 15% des cas la cryptorchidie est bilatérale, les deux testicules sont alors au même niveau, soit en position abdominale soit en position inguinale (seuls 12% de ces cas d'ectopies bilatérales associent position inguinale et abdominale). Pour l'ensemble des testicules ectopiques, les 2/3 sont inguinaux, le dernier tiers est en position abdominale complète ou inguino-abdominale.

Quand l'anomalie affecte les deux glandes, le cheval est stérile, mais garde tous les caractères sexuels secondaires de son espèce et son ardeur génésique. Ces chevaux cryptorchides sont souvent rétifs et difficiles. Excepté l'hypoplasie testiculaire, seules les hernies ombilicales et inguinales semblent être les pathologies parfois associées à cette anomalie congénitale. En effet, contrairement à ce qui est observé pour les espèces canine et humaine, dans l'espèce équine l'ectopie testiculaire est très souvent le seul symptôme de la cryptorchidie. Quelques rares cas de tératomes ont été observés sur ces testicules ectopiques. Par ailleurs, lors de rétention du ou des testicules en région inguinale ou inguino-abdominale, les chevaux peuvent présenter des signes de "malaises" du train postérieur par des allures anormales à l'exercice. La castration améliore alors les performances de l'animal.

B- Chez le Chien, la fréquence de l'anomalie est aussi dépendante de la race. Elle varie entre 1 et 15%,(1,2% chez les chiens croisés ; 9,5% en moyenne pour l'ensemble des races). Ainsi il a été démontré que 8 races (des races de petites tailles) étaient nettement prédisposées alors que 3 autres (de grandes tailles) seraient protégées. Une enquête, chez le Boxer, a montré que 10% des chiens mâles étaient cryptorchides, le plus souvent cryptorchidie unilatérale (dans 80% des cas). Dans cette race, sur 1327 portées, 20% présentaient des animaux cryptorchides. Ces portées avec ces chiens anormaux étaient composées de 57% de chiots mâles vs52% pour les portées sans chiots cryptorchides. Mais aucune différence de taille de portée n'était notée. C'est le testicule droit qui est le plus souvent interne (deux fois plus souvent que le gauche) et lors d'ectopie bilatérale la gonade droite est toujours plus petite. Le degré de consanguinité est toujours plus important dans les cas d'ectopies bilatérales qu'unilatérales. Chez cette espèce, il a été démontré que la transformation tumorale d'un testicule ectopique était 10 fois plus fréquente que celle d'un testicule scrotal.

Chez cette espèce, la cryptorchidie est fréquemment associée à d'autres anomalies congénitales : la subluxation de la rotule, la dysplasie de la hanche, des anomalies du pénis et du fourreau ainsi qu'à des hernies ombilicales et inguinales. Cryptorchidie et subluxation de la rotule sont communes chez les petites races, mais cette association est également constatée chez des races qui ne sont généralement pas considérées comme étant prédisposées à la cryptorchidie.

C- Chez le Porc, la fréquence de l'anomalie a été estimée par des enquêtes faites à l'abattoir, elle fluctue entre 0,5 et 2,2%des mâles. Là encore cette fréquence varie en fonction des races, mais pour une même race elle est identique pour l'ensemble des mâles de cette race. L'héritabilité de cette affection est estimée à 0,21 dans la race Duroc et à 0,28 chez les Landrace. Comme chez le Chien, chez cette espèce, 80% des ectopies sont unilatérales et 20% bilatérales. Chez le Porc, l'ectopie est le plus souvent abdominale qu'inguinale, située à gauche qu'à droite. Pour cette espèce, la fréquence de l'anomalie qui est souvent associée aux hernies, semble diminuer significativement lorsque la taille de la portée augmente.

D- Chez les Ruminants, cette anomalie semble être moins fréquente. Les données la concernant sont de ce fait, moins nombreuses. Une enquête réalisée dans des abattoirs australiens a révélé 0,6% d'ectopies testiculaires chez les taureaux et 4% chez les béliers mérinos.

E- Chez l'Homme, la cryptorchidie est l'anomalie la plus commune touchant le nouveau-né humain mâle, avec une fréquence de 1 à 4% des naissances vivantes mâles. Dans une étude portant sur 4000 garçons reconnus cryptorchides, 8,9% avaient des testicules non palpables, certainement internes abdominaux ou absents, 41% avaient des testicules dans le canal inguinal et 50% présentaient des testicules "ascenseurs"ou rétractiles se déplaçant entre le canal inguinal et le scrotum. Beaucoup de cas sont des ectopies unilatérales, cependant lorsque de testicules sont impalpables, l'ectopie est fréquemment bilatérale.

III- Moment du diagnostic :

A- Chez le Cheval, le passage du testicule dans le canal inguinal s'effectue lors du dernier mois de la gestation. Lorsque le testicule arrête sa migration avant le passage de l'anneau inguinal profond la cryptorchidie est abdominale. Lorsque le testicule passe à travers l'anneau sans migrer dans le scrotum, elle est inguinale. L'ectopie peut être permanente ou transitoire comme c'est le cas chez de nombreux poneys chez qui la descente testiculaire peut n'être achevée que tardivement, à l'âge de trois ans. Mais pour les autres races, la sortie d'un testicule de l'abdomen après l'âge de deux semainesest très peu probable. S'il n'est pas engagé dans le canal inguinal à cet âge, le raffermissement de l'anneau inguinal interne qui se produit alors, rendra très difficile son passage. Normalement le testicule est palpable dans le scrotum dès ce très jeune âge. Il ne doit cependant pas être confondu avec la portion élargie du gubernaculum, elle toujours présente dans le scrotum dès la parturition.

B- Chez le Chien, au moment de la naissance les testicules sont encore abdominaux. Chez cette espèce le diagnostic est rendu difficile du fait du très faible volume des gonades durant les premières semaines de vie, de leur consistance molle qui les rend peu distincts de dépôts graisseux et de leur mobilité. De plus le muscle crémaster peut, en se contractant sous l'effet du stress lié à l'examen-palpation, ramener un testicule immature dans le canal et/ou l'abdomen. Ceci explique, en partie, les divergences constatées dans la littérature concernant la date de la fin de la migration testiculaire chez le Chiot. Des études portant sur des Beagle et des chiens croisés ont montré qu'au 5ème jour après la parturition les testicules avaient atteint l'anneau externe du canal inguinal ; puis entre 15 et 17 jours, ils se situent à mi-chemin entre l'anneau inguinal superficiel et le scrotum ; enfin entre 35 et 40 jours, ils ont achevé leur migration et ont trouvé leur position finale, au font du scrotum. Pour ces animaux, Beagle et chiens croisés, les testicules sont donc palpables entre 20 et 25 jours. Après la 4èmesemaine, l'accumulation de tissu adipeux dans le scrotum de chiots trop bien nourris peu rendre la perception des gonades délicate. Pour la fiabilité du diagnostic, on doit attendre, pour la plus part des chiens, la 6ème ou 8ème semaine pour réaliser ce palper. Après deux mois d'âge, pour toutes les races canines, la migration testiculaire est normalement achevée.

C- Chez l'Homme les testicules commencent à descendre normalement à partir de la 28ème semaine de gestation. De ce fait, la cryptorchidie est détectée dans la majorité des cas dès la naissanceou dans les premiers jours de la petite enfance. Le moment de cette descente testiculaire, comme presque tous les événements biologiques, suit une distribution normale, ainsi chez beaucoup d'enfants cryptorchides à la naissance, une proportion non négligeable (50%) aura spontanément des testicules en place à 3 mois.

IV- Etiologie :

L'étiologie de la cryptorchidie est multifactorielle.

A- Prématurité : Ce facteur a surtout été étudié chez l'Homme. En effet, les prématurés humains présentent cette anomalie avec une fréquence importante : 21 à 23% des enfants ayant un poids à la naissance <2,5 kg sont cryptorchides alors qu'ils ne sont que 3 à 4% à présenter cette anomalie, si ce poids à la naissance est >2,5 kg.

B- Endocrine : Dans l'espèce humaine les deux tiers des cas d'ectopies inguinales répondent positivement à une stimulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique à l'aide d'hCG ou de la GnRH. Ceci suggère qu'une déficience androgénique ou un dysfonctionnement des cellules de Leydigsoit la cause de l'ectopie de ces patients. Cependant 30 à 40% des cas d'ectopies inguinales et > de 85% des testicules abdominaux, chez L'Homme, ne répondront pas à une stimulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique.

Pour les espèces animales ces traitements sont toujours infructueuxquelle que soit la position des testicules. Cette différence d'espèce peut, partiellement sans doute, être expliquer par l'anatomie : la plus grande longueur relative du canal inguinal des animaux par rapport au canal inguinal humain.

C- Syndrome de dysgenèsie testiculaire : Chez l'Homme, comme chez les animaux, la cryptorchidie est parfois associée à d'autres anomalies des organes reproducteurs mâles. C'est ce qui défini le syndrome de dysgenèsie testiculaire (TDS). L'origine de ce syndrome est soit une anomalie caryotypique ou chromosomique (par exemple une mosaïque 45X/46XY ou anomalies ponctuelles), soit un dérèglement endocrinien survenant au moment de la différenciation sexuelle. Il peut alors s'agir d'une anomalie du fonctionnement des cellules de Leydig. Dans ce cas le résultat sera un déficit androgéniquequi se traduira par une perturbation de la différenciation androgéno-dépendante des organes génitaux externes. La cryptorchidie est alors associée à des anomalies anatomiques des organes génitaux telles micropénis et/ou hypospadias.

Néanmoins, chez toutes les espèces, l'ectopie testiculaire est très souvent le seul symptôme de la cryptorchidie. Elle est, au moins chez les espèces animales, rarement associée aux différentes anomalies décrites précédemment. Ceci suggère que le déficit androgénique ne soit certainement pas, dans la plus part des cas, l'unique cause de l'ectopie.

D- Génétique : Le rôle de la génétique dans l'étiologie de la cryptorchidie, chez toutes les espèces, est démontré, depuis longtemps, par un certain nombre d'observations.

La plus grande fréquence de l'anomalie chez certaines races et même certaines lignées. Le fait, chez le Chien, qu'elle s'observe plus fréquemment chez les chiens de race que chez les chiens croisés et que la consanguinité augmente le nombre des cryptorchides. Le degré de consanguinité est d'ailleurs, chez cette espèce, plus élevé lors d'ectopie bilatérale qu'unilatérale. De plus, la sélection a permis de réduire le taux d'ectopie testiculaire dans les troupeaux de porcs et de chèvres angoras, par exemple.

Mais le mode de transmission de ce caractère est encore inconnu et reste très discuté. Gène majeur ou non ? Monogénique ou polygénique ? Gène autosomal récessif ou dominant à pénétrance incomplète ? Toutes ces questions demeurent actuellement sans réponses ou plus exactement chaque auteur a émis une hypothèse, plus ou moins étayée, concernant l'espèce qu'il a étudiée, hypothèse rapidement démentie par les observations ultérieures.

V- Rappels concernant la migration testiculaire chez le Cheval :

Avant sa différenciation, la gonade est située en région sous-lombaire, proche des reins. Elle est maintenue en place par des ligaments ventraux et dorsaux. Le ligament dorsal est le ligament cranial suspenseur alors que le ventral se deviendra le gubernaculum testis. A ce stade du développement sont présentes, associées à ces gonades indifférenciées, les deux annexes du mésonéphros : les canaux de Wolff et de Müller.

En absence d'androgènes, la différenciation femelle s'engage : le ligament suspenseur cranialcontinu à se développer, maintenant les ovaires proches des reins alors que le gubernaculum et les canaux de Wolff subissent une involution. Au contraire, chez le mâle, les premiers androgènes induisent la disparition du ligament suspenseur cranial, l'hormone anti-Müllerienne produite par les cellules de Sertoli fœtales provoque la disparition des canaux de Müller et le gubernaculum croît et s'épaissit. Il retient fermement le testicule en région inguinale alors que le contenu abdominal augmente dorsalement ce qui a pour effet de séparer le testicule du rein.

Durant le deuxième mois de la gestation de la Jument, le testicule foetal est donc suspendu dans l'abdomen, en région sous-lombaire. A cette période, il se crée une petite évagination (processus vaginal) qui se développera pour former le canal inguinal. Au 5èmemois de la gestation, la queue de l'épididyme est attirée dans l'ouverture de l'anneau inguinal interne, mais le testicule est alors trop volumineux et ne pourra pas pénétrer dans le canal inguinal avant le 10ème mois de gestation soit après avoir subi une diminution importante de poids et de volume (environ 40%). En effet, le développement maximal du testicule foetal se situe, en effet, entre 120 et 140 jours. Puis une perte de volume est constatée jusqu'au 300èmejour de gestation. Par la suite, sous la tension exercée par l'épididyme, couplée à la pression des viscères abdominaux et à la diminution physiologique du volume testiculaire, ce dernier va s'engager dans le canal inguinal et descendre dans le scrotum.

Une étude faite sur des foetus équins âgés a montré, pour les derniers mois de la gestation, une descente testiculaire plus avancée du côté droit que gauche chez plus de 75% des foetus. A terme, 42% présentaient une descente complète, alors que pour 25% les deux testicules étaient encore dans les canaux inguinaux et que chez 17% un seul testicule avait terminé sa migration. Pour les 17% restant les deux gonades étaient encore dans l'abdomen.

La migration testiculaire est donc un phénomène très complexe et qui n'est d'ailleurs pas encore entièrement compris. Cette descente peut être divisée en deux phasesmorphologiquement et hormonalement distinctes. Dans une première étape, les gonades quittent leur position abdominale pour la région inguinale. La seconde descente, inguino-scrotale, amène les testicules dans le scrotum. Ces deux phases sont sous le contrôle de différents facteurs androgéno-dépendants et androgéno-indépendants.

VI- Pathogénie :

A- Le rôle des androgènes :

Comme nous l'avons déjà dit, l'ectopie est parfois associée à des symptômes traduisant des états d'hypoandrogènie et/ou d'hypogonadisme. Ainsi, lors de mutations, chez la Souris, de gènes codant pour les récepteurs aux androgènes, mutations induisant une sensibilité réduite aux androgènes (syndrome du "testicule féminisant" ou tfm), les individus présentent des anomalies variées du tractus génital mâle : des développements incomplets des canaux de Wolff, un micropénis, une hypospadias et toujours une ectopie testiculaire bilatérale.

De la même façon, les hommes possédant dans leur génome des mutations inactivant même partiellement les récepteurs à la LH montrent également des symptômes anormaux de développement de l'appareil génital, symptômes allant du pseudohermaphrodisme à ceux associés à la dysgenèsie testiculaire. Des modèles animaux reproduisent d'ailleurs cette pathologie. Ainsi, la Souris LuRKO chez laquelle le récepteur à la LH a été inactivé, et qui présente donc un très faible taux de testostérone testiculaire et circulante, est toujours pseudohermaphrodite. Des symptômes identiques s'observent chez la Souris hypogonadique hpg, dont le gène de la gonadolibérine (GnRH) est muté.

Cependant le rôle exact des androgènes dans la descente testiculaire demeure encore obscure. Durant la descente intra-abdominale, première étape de la migration testiculaire, les androgènes contribuent au moins à la régression du ligament suspenseur cranial. A l'opposé, le développement du gubernaculum est indépendant des androgènespuisque ce développement se déroule normalement chez des Souris et des Hommes sans récepteurs à ces hormones, amenant les testicules en position inguinale superficielle chez ceux-ci.

La seconde étape de la descente, la migration de l'aine au scrotum, semble en revanche être plus dépendante des androgènes, chez l'Homme au moins. Chez ceux-ci, cette dépendance est prouvée par les succès des thérapeutiques hormonales plus fréquents lors d'ectopies basses que lors d'ectopies abdominales. Il faut cependant noter que l'augmentation du taux de LH induit par la thérapeutique n'a pas pour seule conséquence l'élévation du taux circulant de testostérone, elle provoque aussi probablement la sécrétion d'autres substances produites par les cellules de Leydig, telle l'INSL3.

B- Rôle de INSL3 :

Le facteur 3 insulino-semblable (INSL3) est un peptide produit par les cellules de Leydig, il a été découvert en 1993. Depuis on a démontré que ce facteur était une sécrétion testiculaire majeure, retrouvée chez toutes les espèces étudiées. Sa structure protéique est très proche de celle d'autres hormones peptidiques telles la relaxine et l'insuline. C'est pourquoi il est également connu sous le nom facteur relaxine-semblable (RLF).INSL3 est exprimé aussi bien dans les cellules de Leydig fœtales que dans ces mêmes cellules adultes. Cette expression est cependant dépendante de la différenciation cellulaire. Il a été démontré récemment que le principal facteur responsable du développement (épaississement et allongement) du gubernaculum, au début de la différenciation sexuelle mâle, était INSL3.

De plus, les Souris mâles chez lesquelles le gène codant pour INSL3 a été invalidé, présentent toutes un phénotype cryptorchide évident, sans aucune autre anomalie génitale. Chez ces souris la cure chirurgicale de cette ectopie réalisée précocement, rétabli un phénotype mâle fertile normal. Ceci est important car c'est ce phénotype (ectopie testiculaire sans autres anomalies génitales) qui est généralement le plus fréquemment observé dans l'espèce humaine comme chez les animaux.

Ainsi, INSL3/RLF apparaît être le bon gène candidatqui, muté, causerait l'ectopie testiculaire. Cependant, chez l'Homme, malgré les nombreuses recherches effectuées, aucune mutation causale n'a encore été mise en évidence dans ce gène. De plus, son polymorphisme est faible. Néanmoins, étant donné le très haut niveau d'expression du gène INSL3 dans les cellules de Leydig, il est improbable qu'une mutation sporadique à l'état hétérozygote puisse induire le phénotype cryptorchide. Les rares cas d'ectopies familiales (par exemple des pleins frères) devraient être sélectionnés pour permettre de détecter un statut de mutation homozygote.

Par ailleurs, puisque INSL3/RLF s'exprime de manière dépendante de la différenciation, les multiples facteurs qui influencent la différenciation des cellules de Leydig, peuvent également affecter l'expression de INSL3/RLF et avoir pour conséquence l'ectopie. La différenciation des cellules de Leydig fœtales est indépendante, du moins chez les Rongeurs, de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Ces cellules possèdent néanmoins des récepteurs à la LH durant la période périnatale et peuvent ainsi être influencées par les hormones gonadotropes. Chez la Souris hypogonadique (hpg) chez laquelle le gène de la gonadolibérine (GnRH) est muté, la population de cellules de Leydig fœtales apparaît, à la naissance, exprimer des niveaux élevés d'ARNm de INSL3/RLF et de sa protéine, ce qui n'empêche pas ces animaux d'être tous cryptorchides. Ceci signifie que certains facteurs de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique seraient nécessaires pour provoquer la sécrétion et l'action de INSL3/RLF. Ou bien que la sécrétion androgène induite par cet axe provoque d'autres fonctions discrètes intervenant dans la migration testiculaire (par exemple, la régression du ligament cranial). Ainsi, récemment il a été démontré que la dihydro-testostérone (DHT) intervenait en synergie avec INSL3/RLF dans la croissance du gubernaculum.

Des souris "KO" se sont révélées être très utiles dans la dissection des différentes étapes de la descente testiculaire et du rôle des diverses hormones dans ces étapes :

  • Chez les souris pour lesquelles le gène INSL3/RLF est "KO", les testicules sont abdominaux mais lâchement retenus dans la cavité péritonéale. La raison de ce fait est que ces souris expriment des androgènes provoquant l'involution du ligament suspenseur cranial comme chez les souris de type sauvage. Seul le gubernaculum ne se développe pas.
  • Chez les souris tfm qui ne possèdent pas de récepteurs aux androgènes fonctionnels, INSL3/RLF s'exprime normalement. Le gubernaculum se développe comme chez les souris de type sauvage mais les testicules sont restés dans le trajet inguinal. C'est l'absence d'effet androgénique causé par la mutation qui empêche l'involution du ligament suspenseur cranial. Celui-ci reste développé et maintient, opposé à l'action du gubernaculum, des testicules dans la cavité abdominale telle la corde tendue d'un arc.
  • Lorsque la Souris tfm est croisée avec une souris "KO" pour le gène INSL3/RLF, les testicules chez les produits mâles ont la même localisation que les ovaires : le ligament suspenseur cranial est bien développé et le gubernaculum, en absence d'INSL3/RLF, a régressé.

Deux études récentes ont utilisé des souris transgéniques pour faire s'exprimer INSL3/RLF chez des fœtus souriceaux femelles. Chez ces animaux les ovaires sont situés en région inguinale. De plus ces femelles présentent une fréquence accrue de hernies inguinales. Ceci suggère que INSL3/RLF joue également un rôle dans le passage des testicules de la cavité abdominale au scrotum, à travers la paroi abdominale.

Plus récemment encore, un nouveau récepteur couplant une protéine G : LGR8, a été cloné. Il se lie et est stimulé par INSL3/RLF dans des cellules transfectées. Des mutations dans le gène codant pour ce récepteur (également nommé GREAT), chez la Souris, provoquent la cryptorchidie. Des mutations dans le même gène ont également été associées à des cas d'ectopie testiculaire chez l'Homme.

In vitro des cultures d'explants de gubernaculum testis d'embryon de 18 jours de Rat expriment le récepteur LGR8. Ces cultures, en présence de INSL3/RLF, présentent une croissance rapide et massive, effet qui est accru par un traitement à la DHT. Alors que la DHT seule n'a qu'un effet modéré.

C- Le rôle de l'hormone anti-Müllerienne :

L'hormone anti-Müllerienne (AMH) est sécrétée par les cellules de Sertoliimmatures. C'est une hormone peptidique circulante, elle est responsable de la régression de canaux de Müller chez le fœtus mâle. Elle a également été considérée comme un des facteurs de la descente testiculaire, sa déficience induisant l'ectopie. Bien que n'ayant pas de données sur ce sujet chez l'Homme, la suppression du gène du récepteur de l'AMH chez la Souris n'a pas d'effet sur la taille et le développement du gubernaculum.

D- Rôle des œstrogènes :

Dans les années 50, des femmes gestantes étaient traitées à l'aide de diéthyl-stibestrolcomme complément hormonal de leur grossesse. Cette pratique fut abandonnée à cause, entre autre, du fort taux de cryptorchidies et des nombreuses anomalies génitales qu'elle produisait. Expérimentalement, le traitement de rates gestantes avec des œstrogènes a confirmé ces observations. L'exposition des fœtus mâles aux œstrogènes induit une absence de descente testiculaire. Ceci est à rapprocher de l'accroissement observé, ces dernières années, des cas d'ectopie testiculaire dans l'espèce humaine, accroissement expliquer par une exposition de plus en plus grande aux xénoœstrogènes de l'environnement.

Dans une expérience récente, des souris traitées entre les 16èmes et 18èmes jours de la gestationpar le diéthyl-stibestrol présentent des produits mâles cryptorchides. Chez ces fœtus mâles on observe une suppression complète des ARNm de INSL3/RLF dans leurs testicules, en opposition du signal d'hybridation important observé chez les souris témoins au même moment. De plus, dans la même étude, il a été montré que le facteur de transcription SF-1 n'était pas affecté. Ceci est important puisque SF-1 est le facteur de transcription le plus important pour l'expression du gène INSL3, ce qui signifie que l'effet des œstrogènes sur ce gène est probablement du à un mode d'action indirect dont la voie est actuellement inconnue.

Une situation similaire à celle de ces mères traitées par des œstrogènes est créée par la surexpression dans une construction transgénique chez une souris mâle du gène codant l'aromatase (AROM+). Tous les mâles AROM+ sont cryptorchides, leurs testicules sont abdominaux ; le poids de ces testicules, des épididymes, des vésicules séminales et des prostates sont significativement réduits. Chez ces souris deux choses sont survenues : premièrement, un excès d'œstrogènes chez les fœtus mâles a conduit à la suppression de l'expression de INSL3/RLF et deuxièmement, cet excès d'œstrogènes a probablement provoqué par rétrocontrôle l'inhibition de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique causant ainsi l'hypoandrogénie.

E- Rôle du facteur de transcription Hoxa-10 :

Le facteur de transcription Hoxa-10 est impliqué dans le développement précoce de l'appareil génital, principalement chez la femelle. Chez celle-ci, l'invalidation du gène codant pour ce facteur a pour résultat l'absence d'utérus et d'oviductes. Les souris mâles "KO" pour ce même gène sont viables mais stériles. Elles sont cependant normalement masculinisées, ce qui prouve une production normale des androgènes. Mais toutes présentent une ectopie testiculaire bilatérale associée à un gubernaculum vestigial. In situl'hybridation des transcrits du gène Hoxa-10 chez la Souris sauvage montre qu'ils sont exprimés uniquement dans le gubernaculum et dans les reins et ne se retrouvent pas dans les autres tissus de l'appareil génital mâle. Ainsi, bien que n'ayant pas d'information sur le rôle de ce facteur de transcription chez les autres espèces que la Souris, il doit être considéré comme un autre gène candidat pouvant intervenir dans la cryptorchidie. En particulier, il serait intéressant de déterminer son mode de régulation et ces cibles dans le gubernaculum.

Un autre gène qui pourrait jouer un rôle dans la descente testiculaire est celui codant pour la liaison de la protéine Derst à l'ADN. Alors qu'elles ont un retard de croissance généralisé, les souris chez lesquelles ce gène a été réprimé spécifiquement, montrent des anomalies de développement du tractus génital mâle et sont cryptorchides.

F- Rôles du nerf génito-fémoral et du gène du peptide apparenté à la calcitonine (CGRP) :

Le nerf génito-fémoral a pour principal neurotransmetteur le gène du peptide apparenté à la calcitonine (CGRP). Des lésions de ce nerf, que se soit lors d'anomalies congénitales (spina bifida) ou provoquées chez des animaux expérimentaux, ont pour conséquence la cryptorchidie. Celle-ci peut être partiellement corrigée par l'application de CGRP. Cette propriété est due à la structure du gubernaculum qui présente, entre autres, des cellules de muscle lisse. Ces dernières sont les cibles du CGRP.

Conclusion

Pour certaines espèces l'ectopie testiculaire est une anomalie génitale fréquentedu jeune mâle. Elle peut avoir des conséquences graves : transmission héréditaire, stérilité et/ou infécondité et cancérisation. Chez les espèces animales, le traitement hormonal de cette anomalie génitale est presque toujours inefficace. Il est donc nécessaire, dans la mesure du possible, de la prévenir. Un choix des reproducteurs fondé sur la détection, grâce à un test de génétique moléculaire, des animaux suspects, c'est à dire susceptibles de transmettre la prédisposition à l'ectopie, pourrait être la base de cette prévention. Seule une bonne connaissance du déterminisme physiologique fin de la migration testiculaire peut permettre la recherche d'un tel outil.

C'est seulement maintenant que l'on commence à comprendre le mécanisme moléculaire qui préside à cette étape importante du développement. Parmi les molécules une nouvelle hormone peptidique sécrétée par les cellules de Leydig, INSL3/RLF et son récepteur LGR8 semblent jouer un rôle clef.

Le facteur 3 insuline- like (INSL3), encore appelé facteur relaxine-like, a été associé à la cryptorchidie de la Souris car lorsque chez celle-ci, les gènes codant pour cette protéine ou son récepteur sont absents, elle présente ce phénotype. INSL3 agit sur le gubernaculum testispour retenir le testicule dans la région inguinale. L'expression d'INSL3 dans le testicule fœtal est inhibée lors d'une exposition maternelle à des œstrogènes. Cependant, actuellement aucune mutation n'a été trouvée dans le gène humain INSL3 lors de cryptorchidie, mais une mutation causale a été rapportée pour le récepteur INSL3(appelé aussi LGR8 ou GREAT). Des études concernant les facteurs de transcription, tels Hoxa-10 chez la Souris, suggèrent qu'une autre cascade moléculaire puisse être aussi à l'origine du phénotype cryptorchide.


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